В настоящее время проводятся испытания полудюжины препаратов для лечения заболеваний головного мозга, но успех не гарантирован. С тех пор как в сентябре лекарство от шизофрении, первое за последние десятилетия с инновационным механизмом действия, получило одобрение регулирующих органов США, некоторые исследователи провозгласили начало новой эры в психиатрической медицине. Около полудюжины подобных препаратов — от шизофрении, болезни Альцгеймера и других заболеваний, поражающих мозг, — находятся на различных стадиях разработки, большинство из них находятся на ранней стадии клинических испытаний. Но успех этих лекарств не является чем-то само собой разумеющимся. На прошлой неделе в ходе испытания долгожданного препарата от шизофрении были получены неутешительные результаты.
На протяжении десятилетий лекарства от шизофрении действовали, по сути, одинаково. Они притупляли активность дофамина, химического вещества, участвующего в возникновении характерных симптомов этого расстройства, таких как галлюцинации и бред. Новый продукт в этом районе — KarXT, продаваемый как Cobenfy. Он воздействует на мускариновые рецепторы и оказывает антипсихотическое и когнитивное действие. “Я не думаю, что когда-либо в своей карьере видел столько шума и воодушевления по поводу нового подхода в психиатрии”, — говорит Джеффри Конн, фармаколог из Университета Вандербильта в Нэшвилле, штат Теннесси.
Успех KarXT в получении одобрения регулирующих органов США возродил интерес к мускариновым препаратам. “Открытие лекарств возвращается к психиатрии”, — говорит Артур Христопулос, молекулярный фармаколог из Университета Монаша в Мельбурне, Австралия, который принимал участие в разработке KarXT.
Но разработка новых лекарств — это трудный и долгий путь. 11 ноября фармацевтическая компания Abbvie из Северного Чикаго, штат Иллинойс, объявила, что ее мускариновый препарат от шизофрении под названием эмраклидин не смог превзойти плацебо по эффективности. По словам Кристопулоса, еще предстоит выяснить, что это означает для других мускариновых препаратов, находящихся в стадии разработки. “Это еще только начало”.
Новые психиатрические препараты
Путь развития KARKST также не был гладким. Ксаномелин, один из активных компонентов препарата, был разработан в 1990-х годах и, как было показано, уменьшает психотические симптомы у людей с болезнью Альцгеймера. Но в ходе клинических испытаний1 многие участники, получившие препарат, прекратили его прием из-за тошноты, рвоты и других побочных эффектов. Мускариновые рецепторы присутствуют во всем мозге и теле, поэтому препараты, воздействующие на них, могут оказывать широкое воздействие. Этот препарат был отложен в долгий ящик вместе с другими, которые в то время находились в стадии разработки. “Почти все решили, что применение мускариновых агонистов, вероятно, невозможно”, — говорит Конн, который был одним из научных соучредителей компании, стоящей за Karkst.
В 2009 году компания Karuna Therapeutics, базирующаяся в Бостоне, штат Массачусетс, объединила ксаномелин с другим соединением, троспиумом, которое блокирует мускариновые рецепторы, но не проникает в мозг, предотвращая нежелательные побочные эффекты в организме. Комбинация стала известна как KarXT. В ходе клинических испытаний люди с шизофренией, принимавшие комбинированный препарат, испытывали антипсихотические и когнитивные преимущества при менее выраженных побочных эффектах, чем при приеме ксаномелина в отдельности.
Способ действия
Ксаномелин воздействует в основном на два из пяти мускариновых рецептора: рецепторы M1 и M4. Исследования на животных показали, что рецептор M4 наиболее тесно связан с антипсихотическими эффектами, тогда как рецептор M1 связан с когнитивными функциями.
Многие из исследуемых лекарств от шизофрении воздействуют только на один из этих рецепторов — стратегия, которая, как надеются исследователи, приведет к большей пользе при меньшем количестве побочных эффектов, говорит Эндрю Тобин, нейробиолог из Университета Глазго, Великобритания. (Тобин является соучредителем и исполнительным директором Keltic Pharma Therapeutics, дублинской компании, которая занимается разработкой мускариновых препаратов.)
По словам Тобина, из-за сходства сайтов связывания всех пяти мускариновых рецепторов избирательно воздействовать на один тип является сложной задачей. Чтобы обойти это, исследователи изучают «аллостерические модуляторы» мускариновых рецепторов, которые воздействуют на свои мишени через участки за пределами сайта связывания, которые более отчетливы, чем участки пяти мускариновых рецепторов.
Эмраклидин, аллостерический модулятор, воздействующий на рецептор М4, был одним из наиболее перспективных мускариновых препаратов на стадии разработки. Но его неудача во второй фазе исследования Abbvie вызывает вопросы, например, должны ли препараты воздействовать одновременно на рецепторы M1 и M4, как это делает KARKST, говорит Брайан Дин, биохимик из Института неврологии и психического здоровья Флори в Парквилле, Австралия.
Болезнь Альцгеймера, наркомания и многое другое
Фармацевтический гигант Bristol Myers Squibb (BMS) из Принстона, штат Нью-Джерси, который приобрел Karuna в марте, проводит испытания на людях, чтобы проверить, может ли KarXT также помочь в лечении психозов, связанных с болезнью Альцгеймера, а также выяснить, может ли препарат принести пользу людям с биполярным расстройством.
Учитывая роль рецепторов M1 в когнитивных процессах, исследователи также разрабатывают препараты, воздействующие на этот рецептор, чтобы уменьшить снижение когнитивных функций у людей с болезнью Альцгеймера. Тобин говорит, что исследователи надеются, что мускариновые препараты также могут замедлить прогрессирование болезни. В 2016 году он и его коллеги сообщили, что специфичный для M1 препарат замедлил нейродегенерацию у мышей с заболеванием, напоминающим болезнь Альцгеймера у людей.
Мускариновые рецепторы находятся в цепях вознаграждения в головном мозге, и исследования показали, что блокирование этих путей может защитить животных от зависимости от опиоидов. Эти рецепторы также участвуют в движении, что побудило некоторых ученых изучить, может ли их блокирование помочь людям с болезнью Паркинсона.
Тест в реальных условиях
Несмотря на то, что вокруг Karkst царит ажиотаж, еще предстоит увидеть, как все сложится в реальном мире. Во время клинических испытаний участники оставались в больнице, где было мало возможностей для воздействия окружающей среды на лечение, говорит Кэрол Тамминга, психиатр и нейробиолог из Юго-Западного медицинского центра Калифорнийского университета в Далласе, штат Техас. (Тамминга является научным консультантом Karuna и принимал участие в клинических испытаниях KarXT.)
В прошлом месяце BMS опубликовала данные двухгодичных последующих исследований по лечению KARKST пациентов с шизофренией, которые проходили амбулаторное лечение. Хотя за это время их состояние продолжало улучшаться, 11-18% участников прекратили прием препарата из-за побочных эффектов. Отказ от приема лекарств является проблемой для других доступных методов лечения шизофрении. “Нам предстоит многое узнать об этих препаратах”, — говорит Тамминга.
Не забудьте прочитать интересную статью о новом пластике, который безопасно разлагается в море.
Я просто в восторге от новостей о новом лекарстве от шизофрении! Это не только может помочь людям с этой болезнью, но и, похоже, имеет шансы на лечение болезни Альцгеймера. Я считаю, что такие открытия — это просто прорыв в медицине! Надеюсь, что скоро это лекарство будет доступно для всех нуждающихся. Это реально может изменить жизни многих людей к лучшему! Не могу дождаться, когда начнутся клинические испытания. Уверен, что это даст надежду многим семьям!